Critères de classification phénotypique de la maladie de Fabry à partir de la cohorte française FFABRY

Resume Introduction La maladie de Fabry (OMIM #301500) est une maladie genetique rare (gene GLA , Xq22.1 300644) liee a un defaut enzymatique en alpha-galactosidase A lysosomale (aGal). Acroparesthesies, insuffisance renale, cardiopathie hypertrophique et accidents vasculaires precoces caracterisent classiquement la maladie grevant qualite et esperance de vie. Depuis les annees 2000, l’individualisation de phenotypes cliniques « atypiques » chez les hommes, caracterises par une activite enzymatique residuelle non nulle et se resumant en une atteinte d’organe isolee – le plus souvent cardiaque – a modifie l’epidemiologie, devenant aujourd’hui majoritaire. Ces presentations intuitivement moins severes n’ont pas fait l’objet d’etude specifique et n’ont pas ete dissociees des formes classiques lors des etudes therapeutiques. Le but de notre etude etait la definition de criteres objectifs de classification des patients et la description des caracteristiques de la cohorte francaise FFABRY. Patients et methodes Les criteres de classification etaient mis en evidence par clusterisation automatisee des patients apres analyse en composantes principales (ACP) sur les donnees exhaustives puis validation en analyse de composantes multiples (ACM) en incluant l’ensemble des donnees cliniques et paracliniques objectives des hommes de la cohorte multicentrique FFABRY inclus entre decembre 2014 a mai 2017. Resultats Cinquante-quatre hommes (âge median 44,4 ans, Q1–Q3 : 32,8–52,0–ans) ont ete inclus dans l’analyse. La duree mediane de suivi etait de 5,5 ans (Q1–Q3 : 1,8–11,4 ans). Trois groupes homogenes de patients etaient mis en evidence : le premier caracterise par l’absence de cornee verticillee, d’acroparesthesie, d’angiokeratome, de transplantation renale, d’AVC, la presence de cardiopathie hypertrophique, d’un debit de filtration glomerulaire estime (DFGe) > 45 mL/min/m 2  et de mutation faux-sens correspondait a la description du phenotypique non-classique. Le second – caracterise par un âge jeune, un antecedent d’acroparesthesies, d’angiokeratomes, d’un DFGe > 45 mL/min/m 2 , sans cardiopathie ni transplantation renale – et le troisieme – caracterise par un antecedent d’acroparesthesies, de cornee verticillee, d’insuffisance, de transplantation renale et un âge superieur – correspondaient tous les deux a la description du phenotype classique dont les atteintes d’organe etaient fonction de l’âge. L’absence conjointe d’antecedent d’acroparesthesies et de cornee verticillee permettaient l’identification de patient non classique avec une sensibilite de 82,3 % et une specificite de 95 % (aire ROC 88,7 %). Ainsi defini, on identifiait 29 patients classiques (âge median 39,8 ans [Q1–Q3 : 29,5–46,3 ans]) et 25 patients non classiques (âge median 51,8 ans [43,0–60,8]). Leurs âges medians au diagnostic etaient respectivement de 28,6 ans [20,0–40,3 ans] et 45,4 ans [32,7–55,8 ans]. Le phenotype non-classique etait plus frequemment associe a des mutations sensibles au migalastat (17/25 vs 6/24, p  = 0,004). Des angiokeratomes etaient preferentiellement identifies chez les patients classiques (79,3 % vs 33,3 %, p  = 0,0007). En excluant les 8 patients en insuffisance renale terminale et transplantes, tous classiques, on estimait l’evolution du DFG a −2,4 mL/min/m 2 /an (r 2  = 0,66, p 2 /an (r 2  = 0,61, p p Conclusion L’absence de cornee verticillee et d’acroparesthesie permettent une classification objective des patients non-classiques qui representent aujourd’hui pres de la moitie des patients avec un pronostic propre. Cette classification phenotypique est necessaire a l’evaluation objective des traitements actuels.