Les microARNs : vers de nouvelles pistes thérapeutiques et de biomarqueurs dans le diabète de type 1

Introduction La predisposition polygenique complexe au diabete de type 1 (DT1) n’explique pas, seule, la forte progression de l’incidence de la maladie. Il est crucial de mieux comprendre les mecanismes physiopathologiques initiaux de l’agression des cellules beta pancreatiques afin d’identifier (1) des biomarqueurs originaux de cette agression lors du prediabete ou pour le suivi de protocole de recherche therapeutique et (2) de nouvelles cibles therapeutiques. Les microARNs (miRNAs) sont impliques dans le controle de toutes les fonctions physiologiques et cellulaires par un mecanisme d’interference avec l’ARNm. Abondants dans les fluides biologiques, ils constituent une nouvelle classe tres prometteuse de biomarqueurs non-invasifs. L’objectif de notre projet est (1) l’identification de profils de miRNAs seriques specifiques du DT1 et (2) l’etude de leur role sur la balance auto-immunite/tolerance a l’initiation de la pathogenie du DT1. Materiels et methodes/Resultats Nos resultats preliminaires chez la souris NOD (non obese diabetic) montrent que la quantite serique relative de certains miRNAs augmente ou diminue au cours de l’agression des cellules beta pancreatiques. De plus, nous venons d’identifier 3 sequences de miRNAs exprimees par les cellules beta pancreatiques capables de stimuler la secretion d’IFNa, de TNFa et d’IL-12 par des cellules dendritiques myeloides ou plasmacytoides. Cette stimulation semble impliquer le recepteur de l’immunite innee Toll Like Receptor 7 . Un de ces miRNAs montre des proprietes tolero-genes dans le transfert adoptif de diabete dans le modele murin transgenique CL4/Ins-HA. Les miRNAs et les recepteurs de l’immunite innee sont d’origine tres ancienne et bien conserves entre especes, c’est pourquoi nous etudions actuellement le potentiel immunostimulant des miRNAs sur les cellules immunitaires humaines. Conclusion L’exploitation de ce nouvel effet biologique potentiel des miRNAs (immunostimulation), en plus de leurs proprietes interferentes, pourrait ouvrir de nouvelles perspectives dans la modulation therapeutique des reponses T diabetogenes et du processus auto-immun. Chez l’homme, nous visons aussi l’identification de miR-IDD (miRNAs sont localises dans un locus IDDM) presentant un profil d’expression serique modifie et specifique du DT1. Leur interet comme biomarqueurs du DT1 chez l’homme est a l’etude.