Efficacy of bendamustine hydrochloride in patients with rituximab-refractory indolent B-cell non-Hodgkin's lymphoma: Results from a phase III multicenter study

Objective: To evaluate the efficacy and toxicity of single-agent bendamustine in patients with indolent B-cell nonHodgkin's lymphoma (NHL) refractory to rituximab. Methods: Between April 2010 and April 2013, 100 patients with rituximab-refractory indolent B-cell NHL from 8 institutions were enrolled. Bendamustine was administered at 120 mg/m on days 1 and 2 every 21 days for 6-8 cycles. The primary endpoint was the overall response rate (ORR). The secondary endpoints included disease control rate (DCR), progression-free survival (PFS), overall survival (OS), and safety. Results: One hundred patients with a median age of 56 (ranging from 28 to 74) years were recruited in this clinical study. The total number of chemotherapy was 447 cycles, and the median number was 4 cycles. Ninety-three patients could be evaluated for efficacy. Fifteen patients (16.1%) had complete remission (CR), 52 (55.9%) had partial remission (PR), 22 (23.7%) had stable disease (SD), and 4 (4.3%) had progression disease (PD). The ORR and DCR were 72% and 95.7%, respectively. After a median follow-up of 26.6 months (ranging from 2 to 48.4 months), 59 patients (63.4%) had PD. 作者单位:1天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市肿瘤防治重点实验室(天津市300060);2天津市人民医院肿瘤 诊治中心;3北京大学第三医院血液科;4复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科;5中山大学肿瘤防治中心,中山大学肿瘤防治中心肿瘤内科;6军事医 学科学院附属医院淋巴头颈肿瘤科;7北京大学肿瘤医院淋巴瘤科;8浙江省肿瘤医院肿瘤内科;9江苏省肿瘤医院肿瘤内科 通信作者:王华庆 Huaqingw@163.com ·临床研究与应用· 1025 中国肿瘤临床2015年第42卷第20期 Chin J Clin Oncol 2015. Vol. 42. No. 20 www.cjco.cn 惰性非霍奇金淋巴瘤(indolent non-Hodgkin's lymphoma,iNHL)是一类生长缓慢的淋巴系统肿瘤, 主要包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋 巴瘤(SLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤 (MZL)等[1]。其病程特点为周期性反复,部分可转变 为侵袭性淋巴瘤[2-3]。近些年来,抗CD20单克隆抗体 —利妥昔单抗(rituximab,美罗华)的使用,彻底改变 了惰性B细胞淋巴瘤的治疗模式,美罗华单药或联合 化疗不仅能提高患者近期缓解率,而且能显著延长 远期生存[4-5]。但仍有部分患者对美罗华治疗无反应 或有效后进展,对于此类患者,目前临床上尚缺乏有 效的治疗方案。 苯达莫司汀(bendamustine)是一种双功能基烷 化剂,主要通过烷化作用导致DNA单链及双链交联, 干扰DNA的功能与合成,发挥抗肿瘤作用。2008年 美国食品和药物管理局(FDA)批准苯达莫司汀用于 慢性淋巴细胞白血病及惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤 的治疗[6]。本临床研究通过单组、多中心研究来评估 苯达莫司汀单药治疗利妥昔单抗耐药的B细胞惰性 非霍奇金淋巴瘤(B-iNHL)的疗效和安全性。 1 材料与方法 1.1 入组标准 组织学证实为B细胞惰性淋巴瘤,除外CLL/SLL 患者;利妥昔单抗治疗后疾病进展或接受利妥昔单 抗治疗未缓解的患者;年龄 18~75周岁;ECOG评分 ≤2分;预计生存期 3个月以上;至少有 1个可测量病 灶(最长径>1.5 cm,短径>1.0 cm);入组前2周内骨髓 造血功能正常,包括:血红蛋白(Hb)≥8.0 g/dL,中性 粒细胞绝对计数(ANC)≥1.5 × 109/L,血小板计数 (PLT)≥80×109/L[与淋巴瘤侵袭有关的异常可接受 范围:白细胞计数(WBC)≥3.5×109/L,PLT≥50×109/L]; 肝肾功能基本正常;女性患者未妊娠、不哺乳,用药 期间及12个月内有效避孕,男性用药期间及12个月 内其配偶不怀孕;愿意参加本项临床试验并签署知 情同意书。 1.2 排除标准 转化为侵袭性淋巴瘤的患者;3b级滤泡性淋巴 瘤;有中枢神经系统(CNS)疾病病史;同时合并他肿 瘤或有肿瘤既往史的患者,不包括非黑色素瘤的皮 肤癌或宫颈原位癌;治疗前4周内使用其他抗肿瘤治 疗的患者;治疗前4周内有规律服用皮质类固醇的患 者,除非剂量相当于≤20 mg/d强的松;治疗前 4周内 接受大手术的患者。 1.3 方法 1.3.1 治疗方案 入组患者接受苯达莫司汀(山东 蓝金生物工程有限公司)单药治疗,120 mg/m2,d1、2, 21天为 1个周期,给药时间不少于 60 min,至少 2个 周期后评价疗效。若治疗有效可最多接受 8个周期 治疗,直至疾病进展或不良反应无法耐受。出现4级 血液学毒性或临床意义高于 2级(包含 2级)的非血 液学毒性时,应延缓用药;当非血液学毒性降低至小 于 1级(包含 1级)和/或血细胞计数改善(ANC≥1× 109/L,PLT≥75×109/L),减量恢复使用(4级血液学毒 性或 3级以上非血液学毒性,减量至 90 mg/m2;若再 发生,则减量至60 mg/m2)。 1.3.2 疗效及安全性分析 每 2个周期后行影像学 检查,按WHO标准[7]评价疗效,分为完全缓解、部分 缓解、疾病稳定和疾病进展。主要有效性指标为治 疗 2、4、6、8周期末的客观缓解率(ORR,CR+PR),次 要有效性指标为疾病控制率(DCR,CR+PR+SD),以 及无进展生存(PFS)、总生存(OS)。PFS定义为首次 给药至疾病进展、复发或任何原因引起死亡的时 间。中断治疗、改变治疗方案或缺失进展记录的,在 末次病情评估后截止。OS定义为首次给药至因任何 原因死亡或末次随访的时间。治疗结束后每 3个月 随访1次,并行相应检查。安全性评价包括实验室异 常和不良事件,根据常见的不良反应事件评价标准 (NCI-CTC3.0)进行分级。根据意向性分析原则,主 要分析人群包括接受过治疗、且具有治疗后评价数 据的所有入组患者。安全性分析人群包括至少接受 过一次治疗的和至少存在一次安全性评价的入组患 者。 1.4 统计学处理 采用 SAS9.2软件统计分析,用极限估计法(Ka⁃ plan-Meier法)进行生存分析。P<0.05为差异具有统 计学意义。 2 结果 2.1 患者临床资料 2010年4月至2013年4月,全国8个淋巴瘤诊疗 中心共入组 100例患者。患者中位年龄为 56(28~ The median PFS was 8.53 (95% CI: 6.518-10.542) months, and PFS rate for 1 year was (40.6±5.3)%. Forty-eight patients (48%) had 3/ 4 grade adverse events, including leucopenia (26%), neutropenia (24%), and anemia (11%). Conclusion: Single-agent bendamustine produced a high rate of objective responses in patients with rituximab-refractory indolent B-cell NHL and could be one of the new options for second-line treatment of these patients. The most common adverse event is hematologic toxicity.