O16 Le récepteur nucléaire HNF-4 gamma est un acteur de l’homéostasie glucidique : un rôle critique pour le lignage cellulaire entéroendocrine

Introduction Les desordres metaboliques comme le diabete, l’obesite et le syndrome metabolique sont des preoccupations majeures de sante publique. Malgre sa contribution a l’homeostasie energetique par sa fonction d’absorption des nutriments, l’intestin a recu peu d’attention concernant son role potentiel dans ces pathologies compare au foie, muscles et tissu adipeux. Deux formes du recepteur nucleaire HNF-4, alpha et gamma, sont fortement exprimes dans l’epithelium intestinal. Nous avons demontre precedemment que HNF-4alpha controle l’homeostasie de l’epithelium intestinal et l’absorption des lipides alimentaires par l’intestin. Contrairement a la forme alpha, HNF-4gamma a ete peu etudie. Notre objectif est de determiner son role physiologique. Materiels et methodes Nous avons utilise un modele murin d’invalidation totale et constitutive de HNF-4gamma presentant un gain de poids significatif des 4 mois suggerant une perturbation metabolique. Resultats La perte d’expression de HNF-4gamma entraine une augmentation de la tolerance au glucose et une hyperinsulinemie lors d’un test oral au glucose mais pas lors d’un test intraperitoneal, demontrant la part intestinale du phenotype observe. Grâce a un antagoniste du GLP-1, l’exendine 9, nous avons montre que le GLP-1, une enterohormone incretine, est directement impliquee dans cet effet. De plus, l’invalidation de HNF-4gamma entraine une augmentation du nombre de cellules exprimant le GLP-1 dans le jejunum et le colon (×1,7) ainsi que la quantite plasmatique basal et en reponse au glucose de GLP-1. L’analyse morphologique du pancreas et fonctionnelle sur ilots de Langherans isoles montre que la perte d’expression de HNF-4gamma entraine une augmentation du nombre d’ilots moyens et larges (respectivement ×1,5 et ×1,8) ainsi que de leurs contenus en insuline (×1,7) sans que leurs capacites secretoires soit affectees. Conclusion Nous demontrons pour la premiere fois un role specifique de HNF-4gamma dans le controle de l’homeostasie glucidique soulignant l’implication de l’intestin dans le controle de la balance energetique.