Autoimmunitat sinàptica com a causa d’encefalitis associada a teratoma, epilèpsia i recidives post-encefalitis herpètica a la infància

Resumen Introduccion: En los ultimos 7 anos, se ha identificado una nueva categoria de encefalitis asociada a anticuerpos contra superficie neuronal, que cursan con psicosis, catatonia, crisis epilpepticas, y movimientos anormales. Estos desordenes son potencialmente letales, pero curables si se reconocen y se tratan. Hipotesis: Un subgrupo de encefalitis pediatricas previamente consideradas idiopaticas o post-infecciosas estan causadas por anticuerpos dirigidos contra antigenos sinapticos o de la membrana neuronal. Objetivos: Caracterizacion clinica e inmunologica de encefalitis pediatricas de etiologia no filiadas, centrandonos en 3 grupos de pacientes con evidencia preliminar de un origen inmunomediado: 1) encefalitis asociada a la presencia de un teratoma a nivel sistemico; 2) encefalitis con crisis refractarias y status epileptico; y 3) recidivas neurologicas post-encefalitis herpetica (EHS). Metodologia: Estudio clinico e inmunologico de pacientes con los desordenes propuestos. Para la identificacion de los antigenos se ha utilizado una estrategia previamente validada consistente en una seleccion clinica de pacientes con fenotipos similares asociado a tecnicas de despistaje inmunologico desarrolladas y adaptadas para la deteccion de anticuerpos dirigidos contra antigenos de superficie neuronal, incluyendo: inmunohistoquimica en cultivos de neuronas, inmunoprecipitacion, y caracterizacion de antigenos mediante espectometria de masas. Los efectos de los anticuerpos de los pacientes sobre los antigenos diana se han investigado en cultivos de neuronas disociadas de hipocampo de rata. Resultados: Por objetivos especificos: 1) Hemos identificado un nuevo fenotipo paraneoplasico del sindrome de opsoclonus-mioclonus y de encefalitis con afectacion de tronco y cerebelo asociada a la presencia de un teratoma sistemico, sin anticuerpos anti-NMDAR, que afecta de forma predominante a pacientes jovenes, y que responde favorablemente a inmunoterapia y a reseccion tumoral. 2) Hemos caracterizado un nuevo anticuerpo dirigido contra el receptor sinaptico GABAA involucrado en encefalitis con crisis refractarias y status epilepticus, que afecta de forma predominante a ninos y adultos jovenes. En el modelo in vitro estos anticuerpos producen una disminucion de los receptores GABAA en la sinapsis, y estos efectos son reversibles en eliminar los anticuerpos del medio de cultivo. 3) Hemos demostrado que la EHS es un fuerte desencadenante de autoinmunidad sinaptica no restringida a NMDAR. Hemos descrito por primera vez que anticuerpos contra NMDAR o otras proteinas sinapticas pueden ser causa de recidivas autoinmunes post-EHS. En ninos pequenos estas recidivas se manifiestan en forma ?coreoatetosis post-EHS? con o sin crisis refractarias y status epileptico acompanante, y en adolescentes y adultos se manifiestan predominantemente con sintomas psiquiatricos. Conclusiones: Estos estudios han resultado en la identificacion de nuevos sindromes y respuestas inmunologicas, en la caracterizacion de las dianas antigenicas, y en el desarrollo de un test diagnostico para un grupo de encefalitis infantiles inmunomediadas. Los estudios han cambiado los paradigmas de diagnostico y tratamiento de las encefalitis infantiles. Esto se debe en gran parte a que las investigaciones han facilitado el diagnostico y tratamiento precoz de desordenes de etiologia previamente desconocida con frecuente respuesta favorable a la inmunoterapia.