Etude de l'impact des antagonistes du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) dans la douleur neuropathique. Spécialité : Pharmacologie

Les antagonistes du recepteur N-methyl-D-aspartate (NMDA) comme la ketamine, le dextromethorphane et la memantine sont utilises pour la prise en charge de la douleur neuropathique. La ketamine est tres efficace contre les douleurs neuropathiques refractaires aux traitements conventionnels. Cependant, son utilisation est limitee du fait de nombreux effets indesirables. Un relais antalgique est alors propose. Ce travail de these s’insere dans un programme de recherche dedie aux antagonistes du recepteur NMDA dans la prise en charge de la douleur neuropathique. Le premier objectif etait d’evaluer dans une etude clinique randomisee, en simple insu, en groupes paralleles, controlee versus placebo, les effets antalgiques du dextromethorphane et de la memantine, administres en relais de la ketamine chez 60 patients souffrant de douleurs neuropathiques d’origine peripherique. L’impact de ces traitements sur le statut cognitivo-emotionnel des patients et leur qualite de vie a egalement ete examine, ainsi que la modulation des effets de ces medicaments par le polymorphisme genetique implique dans le metabolisme (CYP2D6, CYP3A4,5), la biodisponibilite et l’elimination (NR1I2) de ces deux molecules. En parallele une etude mecanistique centree sur le dextromethorphane a ete realisee chez vingt volontaires sains (etude randomisee, en double aveugle, en groupes croises). L’objectif etait d’etudier dans un modele d’hyperalgie induite par le froid « Freeze injury » les caracteristiques pharmacologiques et mecanistiques determinant les effets anti-nociceptifs, centraux et cognitifs du dextromethorphane ainsi que le polymorphisme genetique implique dans leur modulation. Chez les patients, les effets antalgiques immediats de la ketamine ont ete confirmes et s’accompagnaient de l’amelioration des scores d’anxiete et de depression, des aspects cognitifs et affectifs et du sommeil. Toutefois, par rapport au placebo, la memantine et le dextromethorphane n’ont pas permis de renforcer significativement l’antalgie induite par la ketamine. Chez les volontaires sains, le dextromethorphane a revele des effets anti-hyperalgiques suite a une sensibilisation peripherique et centrale. Cependant, aucun effet analgesique sur la douleur thermique aigue n’a ete observe. Ces deux approches clinique et mecanistique concernant l’effet curatif des antagonistes du recepteur NMDA ont permis d’une part de montrer : 1 - chez le patient, l’effet curatif prolonge de la ketamine et l’interet du dextromethorphane et de la memantine dans la prise en charge du retentissement negatif de la douleur neuropathique sur le statut cognitivo-emotionnel et la qualite de vie des patients; 2 - chez le volontaire sain, l’efficacite anti-hyperalgique du dextromethorphane sur les phenomenes de sensibilisation peripherique et centrale ainsi que ses repercussions sedatives et cognitives. En complement de ces deux etudes et dans le but de confirmer en clinique les effets curatifs du dextromethorphane sur le triptyque douleur-cognition-emotion, une etude clinique randomisee, en double aveugle, en groupes paralleles, controlee versus placebo est en cours de realisation chez 40 patientes souffrant de douleur neuropathique chimio-induite subsequente au traitement du cancer du sein. En conclusion de ce travail de these, l’etude des effets du dextromethorphane dans deux populations differentes souligne l’interet de la recherche translationnelle. Chez le sujet volontaire sain, le dextromethorphane exerce un effet anti-hyperalgique marque et provoque des effets centraux deleteres. Chez le patient presentant une douleur neuropathique d’origine peripherique et etant repondeur a la ketamine, seule une tendance est observee en faveur de l’effet anti-nociceptif du dextromethorphane donne en relais de la ketamine. En revanche l’administration de dextromethorphane s’accompagne d’un certain benefice au niveau cognitif et sur la qualite de vie des patients.