Mutationen des Androgenrezeptor-Gens als mögliche Ursache der Antiandrogenresistenz beim Prostatakarzinom

Der Androgenrezeptor (AR) ist ein nuklearer Transkriptionsfaktor, der die intrazellulare Wirkung der Androgene vermittelt. Das Prostatakarzinom ist in Deutschland das haufigste Krebsleiden beim Mann. Bei fortgeschrittenem Prostatakarzinom ist eine radikale Entfernung der Prostata nicht immer moglich. In diesen Fallen wird auf eine palliative endokrine Behandlung zuruckgegriffen. Da primare Prostatakarzinome in ihrem Wachstum meist androgenabhangig sind, ist die Ansprechrate auf eine Antiandrogentherapie entsprechend hoch und liegt bei ca. 75 %. Mit der Antiandrogentherapie wird versucht, die Konzentration von freizirkulierenden Androgenen herabzusetzen oder die transkriptionelle Eigenschaft des AR zu blockieren. Bei den meisten Patienten kommt es jedoch trotz einer zunachst erfolgreichen Antiandrogentherapie sekundar unter der Therapie zu einer erneuten Proliferation oder Metastasierung des Prostatakarzinoms. Bei ca. 25 % der Patienten wird bereits primar eine Resistenz gegenuber der Antiandrogentherapie beobachtet. Fur das Versagen der Antiandrogentherapie konnen Veranderungen des AR im Tumor verantwortlich sein. Bei Prostatakarzinomen mit sekundarer Antiandrogenresistenz besteht haufig eine Amplifikation des AR-Gens. Dagegen zeigen Prostatakarzinome ohne Antiandrogentherapie sehr selten (1 %) eine Amplifikation des AR-Genlokus, jedoch in 11 % eine Polysomie des X-Chromosoms, einschlieslich des AR-Gens. Mutationen im AR-Gen werden bei metastasierten oder hormonrefraktaren, seltener bei primaren Prostatakarzinomen beschrieben. Es konnte in einer Vielzahl von Studien festgestellt werden, das verschiedene Steroidhormone eine hohere Affinitat zu mutierten AR aufweisen, dadurch zu einer hoheren transkriptionellen Aktivitat fuhren und so die zellulare Proliferation stimulieren. Schlusselworter: Prostatakarzinom, Androgenrezeptor, Antiandrogenresistenz Mutations in the Androgen Receptor Gene as Possible Cause for Antiandrogen Resistance in Prostate Cancer. The androgen receptor (AR) is a nuclear transcriptional factor mediating the action of androgens and is expressed in nearly all prostate cancers. Prostate cancer is the most frequent tumor in the male population of Germany and in the majority of patients with prostate cancer the growth of the tumor is androgen-dependent. In advanced prostate cancers, where radical treatment is not curative, androgen deprivation therapy has proved to be an effective palliative therapy in about 75 % of patients. The deprivation therapy aims to downregulate the concentration of circulating androgen or to block the transcriptional regulating function of the AR. However, most patients develop in the course of the therapy an antiandrogen resistance. Furthermore, about 25 % of patients have a primary resistance to antiandrogen therapy. Failure of antiandrogen therapy can be caused by modifications of the AR. Amplification of the AR gene locus was often detected in patients with secondary antiandrogen resistance. In tumors prior to antiandrogen therapy AR gene amplification is very rare, but polysomy of the X-chromosome including the AR gene locus can occur. Mutations of the AR gene were also found in hormone-refractory prostate cancers but are rare in untreated carcinomas. Many studies could demonstrate that different steroid hormones exhibit a higher affinity to mutated AR and lead to an increased transcriptional activity resulting in the stimulation of cell proliferation. J Reproduktionsmed Endokrinol 2004; 1 (3): 194–201.