Étude de phase 1/2 et d’extension en ouvert du Givosiran, un agent thérapeutique ARNi expérimental chez des patients atteints de porphyrie aiguë intermittente

Introduction Les porphyries hepatiques aigues (PHA) sont des maladies genetiques rares de la synthese de l’heme. L’induction de l’acide aminolevulinique synthase 1 (ALAS1) peut entrainer une accumulation des precurseurs neurotoxiques de l’heme : acide aminolevulinique (ALA) et porphobilinogene (PBG) de l’heme qui sont neurotoxiques et qui peuvent provoquer des douleurs neuroviscerales severes, des crises engageant le pronostic vital et des symptomes invalidants chroniques. Le Givosiran est un agent therapeutique ARNi experimental, qui cible l’ALAS1 hepatique afin de reduire l’accumulation d’ALA et de PBG chez les patients atteints de PHA et d’ameliorer les manifestations de la maladie. Patients et methodes Une etude de phase 1, multinationale, randomisee, controlee contre placebo, a ete conduite dans les parties A, B et C pour evaluer la securite d’emploi, la tolerance, la pharmacocinetique et la pharmacodynamie du Givosiran administre par voie sous-cutanee a des patients atteints de porphyrie aigue intermittente (PAI). La partie C comportait egalement des analyses exploratoires de l’activite clinique du Givosiran chez des patients presentant des crises recurrentes (Identifiant ClinicalTrials.gov : NCT02452372 ). Les patients parvenus au terme de la phase 1 etaient eligibles pour participer a l’etude d’extension en ouvert (OLE) (NCT0294983). Resultats En fevrier 2018, le Givosiran etait generalement bien tolere dans la partie C (cohortes 1 a 3), avec 2 patients ayant presente des evenements indesirables graves. Au cours de la phase 1, l’administration mensuelle a permis un silencage d’environ 60 a 70 % de l’ARNm d’ALAS1. Avec jusqu’a 22 mois de traitement total dans la phase 1/OLE, l’administration continue selon un schema posologique mensuel de 2,5 mg/kg conduit potentiellement a une augmentation de l’impact clinique avec une diminution > 80 % de l’ALA et du PBG. Les patients traites par Givosiran ont presente des reductions moyennes de 93 % du taux annualise de crises (necessitant une hospitalisation, des soins d’urgence ou l’administration d’hemine) et de 94 % de l’utilisation annualisee d’hemine, observees dans la periode d’extension en ouvert (OLE) comparativement a la periode de pre-inclusion de la phase 1. Conclusion Givosiran a ete generalement bien tolere et a entraine une diminution rapide, dependante de la dose et durable des precurseurs ALA et PBG neurotoxiques. Il est important de noter que cette diminution des ALA et PBG a ete associee a des reductions marquees du taux annualise de crises (AAR) et de l’utilisation annualisee d’hemine. Les donnees completes de l’etude de phase 1 seront presentees avec les donnees intermediaires de l’etude OLE de phase 1/2.