Toxicidad en el tratamiento de mantenimiento del protocolo LAL/SHOP-2005. Estudio farmacogenético preliminar

Introduccion En los ultimos anos se ha conseguido una mejoria de la supervivencia en los ninos afectados de leucemia linfoblastica aguda. Como nueva terapia, consideramos el estudio farmacogenetico con el que se pretende individualizar el tratamiento para conseguir una adecuacion de su intensidad, asi como una disminucion de efectos secundarios, contribuyendo a una mejor calidad de vida. Existe escasa informacion en la literatura especializada respecto a la relacion de estos polimorfismos con la toxicidad. Pacientes y metodos En 44 pacientes incluidos en el protocolo LAL/SHOP-99, se han estudiado: 1. Las variantes alelicas del gen tiopurinmetil transferasa (TPMT), relacionadas con el metabolismo de la mercaptopurina. 2. Las variantes alelicas del gen metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR), implicadas en el metabolismo del metotrexato. En el caso del genotipo relativo al gen MTHFR , se han considerado dos grupos de pacientes relacionados con distinta expresion del gen y por tanto actividad enzimatica. El grupo de alta expresion del gen lo constituyen pacientes sin mutaciones o heterozigotos para una de las dos mutaciones. El grupo de baja expresion reune a los pacientes homozigotos para una mutacion o dobles heterozigotos para cada una de las dos mutaciones estudiadas. En los homozigotos y dobles heterozigotos, se estima una actividad de la MTHFR del 30 % y en los heterocigotos del 60 %, respecto a la actividad que presentan los individuos sin mutaciones. En todos los pacientes se han evaluado ademas las variables clinicas relativas a toxicidad del tratamiento de mantenimiento. Resultados En el estudio efectuado sobre 44 pacientes del grupo LAL/SHOP-99, destacamos: 1. La incidencia de heterozigotos en el gen TPMT es del 9 %, dos resultaron portadores del alelo TPMT*2 (G 238 C) y otros dos resultaron portadores del alelo TPMT*3 (G 460 A; A 719 G). 2. La incidencia de mutaciones en el gen metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) es muy elevada. La incidencia del polimorfismo C677T en estado homozigoto es del 18,2 % y la del heterozigoto del 45,5%. La incidencia del polimorfismo A1298C en estado homozigoto es del 6,8% y la del heterozigoto del 50 %. Se han definido dos genotipos en 43 pacientes: grupo de alta expresion constituido por 21 pacientes (48,8 %) y el de baja expresion por 22 pacientes (51,2 %). En la relacion entre genotipo TPMT y la toxicidad entre pacientes con genotipo no mutado y mutado, no se observan diferencias significativas, aunque si tendencia a una mayor toxicidad en pacientes con el gen mutado. La toxicidad global 67 % frente a 75 % (no mutado frente a mutado) (p = 1). En la relacion entre genotipo MTHFR y la toxicidad entre pacientes con alta o baja expresion del gen, no se observan diferencias significativas, pero si una tendencia a mayor toxicidad en los pacientes con baja expresion del gen MTHFR . La toxicidad global 62 % frente a 73 % (alta frente a baja) (p = 0,5). Conclusion En este estudio preliminar se ha estudiado en nuestro medio la incidencia de polimorfismos de los genes TPMT y MTHFR , ambos implicados en la fase de mantenimiento del tratamiento de la leucemia linfoblastica aguda. Destacamos la incidencia elevada de polimorfismos del gen MTHFR . A pesar de no observarse diferencia significativa, se observa una tendencia en que los genotipos mutados se asocien a una mayor toxicidad, reduccion de la dosis del tratamiento e inclusive suspension del mismo. Estudios futuros pueden ayudarnos a confirmar estos resultados preliminares.