Modifying effects of the arotinoid mofarotene (Ro 40–8757) on azoxymethane-induced rat colon and liver carcinogenesis

Contexte - Autant que des agents therapeutiques efficaces, les retinoides sont consideres comme les plus prometeurs des agents chimiopreventifs. Pourtant, des doses relativement elevees et pour la plupart pendant une longue duree d'administration, sont requises pour parvenir a de tels effets. On a decouvert que les arotinoides ont une activite antitumorale in vivo et in vitro. L'arotinoide mofarotene (Ro 40.8757) est l'arotinoide le plus actif, mais il n'a pas ete teste pour sa capacite a prevenir le cancer du colon. Methodes - Dans cette etude, les effets modulateurs de l'administration, melange au regime, de Ro 40.8757 pendant les phases d'initiation et de post-inititiation de la carcinogenese du colon par de l'azoxymethane (AOM), ont ete examines chez des rats mâles F344. Les animaux ont ete inities par de l'AOM a l'aide d'injections hebdomadaires (s.c.) de 20 mg/kg de poids corporel durant 3 semaines. Ils ont ete nourris avec un regime contenant du Ro 40-8757 a des concentrations de 100, 200, et 500 ppm pendant le stade d'initiation de quatre semaines, commencant une semaine apres la derniere injection d'AOM. D'autres groupes comprenaient des rats traites avec du Ro 40-8757 seulement (500 ppm) et des rats non traites. Les donnees finales mesurees on ete l'incidence et la multiplicite des tumeurs. Resultats - A la fin de l'etude (37 semaines), l'incidence et la multiplicite des tumeurs intestinales dans le gros intestin des rats a qui on a donne de l'AOM en meme temps ou avant le Ro 40-8757, ont ete generalement plus faibles que chez les rats traites avec l'AOM seulement, sans effets de dose-reponse. L'alimentation a base de 200 ppm de Ro 40-8757 pendant la phase d'initiation et de 100 ppm de Ro 40-8757 pendant la phase d'apres-initiation a respectivement diminue de facon significative l'incidence des adenocarcinomes intestinaux et leur frequence au niveau du colon (p<0.05). L'alimentation a base de Ro 40-8787 a 500 ppm pendant le stade d'initiation a reduit de facon significative la multiplicite des adenocarcinome intestinaux (p<0.05). Aussi, l'exposition alimentaire a 100 ppm et a 500 ppm de Ro 40-8757 a diminue de facon significative les adenocarcinomes multiples de l'intestin et/ou du colon (p<0.05 et p<0.001). L'alimentation a base de Ro 40-7857 a des doses plus elevees pendant les phases soit d'initiation soit de post-initiation ont inhibe de facon significative le developpement des foyers de cryptes aberrantes induits par l'AOM. L'alimentation a base de Ro 40-7857 a significativement reduit le nombre des foyers cellulaires hepatiques precurseurs cellulaires des lesions neoplasiques du foie. L'exposition alimentaire au Ro 40-8757 a egalement diminue la proliferation cellulaire, comme cela a ete revele en mesurant l'indice de marquage par la 5'-bromodeoxyuridine dans les cellules de cryptes, l'activite de l'ornithine decarboxylase de la muqueue colique, et le niveaux des polyamines sanguines, mais aucune signification statistique n'a ete observee. Conclusions - Ces resultats indiquent que le Ro 40-8757 peut avoir des effets chimiopreventifs legers sur la carcinogenese du colon et du foie, bien qu'il ne soit pas certain que ces resultats puissent etre transposes a la chimioprevention humaine.