Involvement of non-dopaminergic systems in L-DOPA-induced dyskinsia

Popular Abstract in Swedish Parkinsons sjukdom ar en av vara vanligaste alderssjukdomar i Sverige och drabbar en procent av befolkningen over 50 ar. De karaktaristiska symptomen: skakningar, langsamma rorelser och stelhet orsakas i huvudsak av en forlust av nervceller som producerar signalsubstansen dopamin i hjarnan. Den mest effektiva behandlingen ar L-DOPA, som i hjarnan omvandlas till dopamin. L-DOPA verkar mycket effektivt under de forsta behandlingsaren men orsakar hos de allra flesta patienter pa sikt svara komplikationer i form av dyskinesier. Dessa ter sig som onormala, ofrivilliga rorelser likt spasmer och innebar om de blir grava ett stort funktionshinder. Orsaken till dyskinesierna ar annu inte helt klarlagda. Jag har i min avhandling undersokt tva system: glutamat och serotonin, som bada tros spela viktig roll vid uppkomsten av biverkningarna. Med hjalp av antagonister till receptorer pa celler kan man inhibera cellerna och desras system. Sadana antagonister, till t.ex. glutamatreceptorer, skulle tillsammans med L-DOPA kunna utgora en battre behandling for patienter med betydligt mindre eller helt utan dyskinesier. I en beprovad rattmodell for Parkinsons forloras dopamincellerna i hjarnan efter en injektion av ett cellspecifikt gift. I sadan rattmodell har jag i avhandlingens forsta del, jamfort effekterna av olika antagonister till glutamatsystemet. Djuren behandlades under ett par veckor med L-DOPA tillsammans med en av de olika antagonisterna. Rattornas grad av dyskinesi samt den positiva (terapeutiska) effekten av L-DOPA mattes med beteendetester. Resultaten visade att djur som behandlades med L-DOPA tillsammans med en antagonist till receptorn metabotrof glutamat receptor 5 (mGluR5), hade mindre dyskinesi an de djur som behandlats med andra antagonister eller endast L-DOPA. For att fora denna upptackt narmare klinisk relevans provades aven en kliniskt testad mGluR5-antagonist fenobam. Fenobam gav tillsammans med L-DOPA en forlangd terapeutisk effekt med upp till 70% minskade dyskinesier i bade ratt- och apmodell av sjukdomen. Aven en annan antagonist till glutamatsystemet som specifikt blockerar s.k. kalciumkanaler kunde minska pa dyskinesierna i ratta, men endast om antagonisten gavs i ett tidigt stadium av den Parkinsonliknande skadan. Detta eftersom antagonisten da kunde forhindra skadliga cellforandringarna i hjarnan. I den andra delen av avhandlingen har jag undersokt serotoninsystemet. Parkinsons sjukdom orsakar aven en mindre forlust av nervceller som producerar serotonin. I en omfattande studie pa ratta och apa liksom analys av hjarnvavnad fran avlidna Parkinsonpatienter, visade vi for forsta gangen att dyskinesi ar kopplat till en hogre densitet av serotonincellers utskott. L-DOPA-behandling orsakade en tillvaxt och forgrening av dessa utskott i hjarnan. En sadan tillvaxt kan gynna dyskinesier genom att leda till en forhojd och skadlig frisattning av dopamin i hjarnan efter en L-DOPA administration. Aven om hog serotoninhalt i hjarnan kan vara godartad vid t.ex. depression, visar min avhandling att den vanligaste och mest effektiva behandlingen for Parkinsons sjukdom (L-DOPA) leder till en okad tillvaxt av serotoninceller som i sin tur utgor en stor riskfaktor for dyskinesi. Sammantaget visar denna avhandling potentiella framtida mediciner som tillsammans med L-DOPA kan ge en battre behandling for Parkinsonspatienter. Bade fenobam (mGluR5-antagonisten) och isradipin (som blockerar kalciumkanaler) ar dessutom redan testade i manniska. Medan isradipine endast borde verka nar den ges ett tidigt skede av sjukdomen verkar fenobam ha en positiv effekt aven nar Parkinsons fortskridit. Vidare visar denna avhandling pa en ny patologisk forandring av serotoninsystemet efter kronisk L-DOPA-behandling. Denna forandring kan ses som en viktig riskfaktor for komplikationerna och bor beaktas vid behandlingen. Forhoppningsvis kan vi i framtiden hitta lampligare behandlingar sa att fler Parkinsonspatienter kan fa ett bra liv trots Parkinson, eller som for en drabbad utryckte det ”ett battre liv trots Parkinsons”. (Less)